Αναφέρεται για πρώτη φορά στις γραπτές πηγές τον 16ο αι. Από το 1804 έως το 1820, η ιστορική πόλη βρισκόταν στην κυριαρχία του Αλή Πασά των Ιωαννίνων. Η σημαντικότερη σελίδα της ιστορίας της γράφτηκε με την ηρωική Έξοδο (10 Απριλίου 1826) των Μεσολογγιτών ύστερα από πολύμηνη πολιορκία από τους Τούρκους, γεγονός που σφράγισε τη νεότερη ελληνική ιστορία. Η πόλη παρέμεινε στην κυριαρχία των Τούρκων ως το 1829 κι έπειτα άρχισε η ανοικοδόμησή της. Το 1937 το Μεσολόγγι χαρακτηρίστηκε ως «Ιερά Πόλις».
Έχει σπουδαίο πνευματικό και ιστορικό παρελθόν. Από εδώ κατάγονταν οι λογοτέχνες Κωστής Παλαμάς, Μιλτιάδης Μαλακάσης και Αντώνης Τραυλαντώνης, αλλά και σημαντικές προσωπικότητες της πολιτικής ζωής, μεταξύ των οποίων οι πρωθυπουργοί Σπυρίδων και Χαρίλαος Τρικούπης, Δημήτρης και Ζηνόβιος Βάλβης και Επαμεινώνδας Δεληγιώργης. Σήμερα, το Μεσολόγγι αποτελεί ένα σημαντικό ιχθυοπαραγωγικό κέντρο. Η πόλη διαθέτει ενδιαφέροντα δείγματα παραδοσιακής αρχιτεκτονικής. Απέχει 250 χλμ. BΔ από την Αθήνα και 510 χλμ. NΔ (μέσω Άμφισσας-Ναυπάκτου) από τη Θεσσαλονίκη.